p16INK4a
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p16INK4a est le biomarqueur visé par mtm laboratories avec ses produits brevetés pour le développement de diagnostics sensibles du cancer du col de l`utérus. Cet inhibiteur de la kinase cycline-dépendante est fortement surexprimé dans les tissus cervicaux cancéreux et précancéreux, ce qui en fait un candidat idéal comme biomarqueur de la maladie.
On sait que le cancer du col est provoqué par les infections persistantes à papillomavirus de haut risque (HR-HPV). La surexpression de p16INK4a est liée à la transformation oncogène causée par l`infection persistante à HR-HPV. Toutefois, à la différence de la simple détection du virus, la détection de la surexpression de p16INK4a signale l`inactivation du contrôle du cycle cellulaire médiée par les oncoprotéines des HR-HPV, qui constitue le principal mécanisme pathologique dans le cancer du col de l`utérus.
Bases scientifiques de la prolifération cellulaire
La réplication cellulaire est contrôlée par un mécanisme complexe, faisant intervenir de nombreuses voies de régulation cellulaires. L`une de celles-ci, la voie de la protéine du rétinoblastome (pRB), contrôle la progression du cycle cellulaire et, de ce fait, la prolifération des cellules. Dans les conditions normales, la pRB se lie au facteur de transcription E2F. Cette liaison bloque la transcription des gènes promouvant la progression du cycle cellulaire et la prolifération des cellules, mais aussi du gène codant pour l`inhibiteur de la kinase cycline-dépendante p16INK4a. De ce fait, dans les conditions normales, la liaison de pRB au facteur de transcription E2F est l`un des mécanismes de contrôle essentiels empêchant les cellules de se répliquer et de proliférer sans arrêt.Lorsque l`E2F est délié de la pRB, l`effet d`inhibition de la transcription du gène p16INK4a est aboli et la protéine p16INK4a fonctionnelle peut être produite à l`intérieur de la cellule. La protéine p16INK4a (« INK4a » signifiant « inhibiteur de kinase 4 ») inhibe à son tour l`activité de phosphorylation du complexe cdk4/6-cycline D, et décale l`équilibre de la pRB phosphorylée (inactive, incapable de se lier à E2F) à la pRB non phosphorylée (fonctionnelle, capable de se lier à E2F). Ce mécanisme complexe de rétroaction représente l`un des principaux moyens d`ajuster dans les cellules le délicat équilibre entre la progression du cycle et la prolifération cellulaire, d`une part, et d`autre part l`arrêt du cycle cellulaire.
Rôle de p16INK4a dans le cancer du col de l`utérus
Une infection chronique par un HR-HPV peut entraîner, à terme, la perturbation du complexe protéique fonctionnel pRB-E2F. L`une des protéines exprimées par le virus dans la cellule est la protéine oncogène E7. La principale activité oncogène de celle-ci passe par l`inhibition de la fonction de pRB. Sous son action, pRB ne se lie plus au facteur de transcription E2F, ce qui entraîne la transcription de gènes promouvant la prolifération cellulaire. Le taux de protéine E7 n`est habituellement élevé dans les cellules capables de réplication que lors des infections à HPV transformantes où le processus oncogène a déjà débuté. De ce fait, p16INK4a est un prédicteur plus précis du cancer du col de l`utérus que la présence d`un HR-HPV.
p16INK4a comme marqueur indépendant du type de HR-HPV et de l`âge des patientes
Puisque p16INK4a est une protéine cellulaire, elle peut servir de biomarqueur indépendant du type de HR-HPV en question et indiquant un processus de développement de cancer du col en cours. Il existe plusieurs types de HR-HPV, mais les oncoprotéines E7 ont dans tous les cas la même action de blocage de pRB aboutissant à la surexpression de p16INK4a. Cette surexpression est un marqueur direct de l`activité oncogène de tous les types de HPV à haut risque.La présence de l`HPV ne signifie pas la certitude d`avoir un jour un cancer du col de l`utérus, et sa prévalence peut atteindre 30 % chez les femmes jeunes. La recherche du virus est donc peu utile pour dépister les cancers avant un certain âge. En revanche, p16INK4a n`est exprimée que pendant le processus d`oncogenèse du cancer du col de l`utérus et sa prévalence n`est pas plus élevée chez les femmes jeunes.Afin de détecter sélectivement p16INK4a dans les tissus cervico-utérins, les kits de diagnostic de mtm laboratories utilisent un clone d`anticorps propriétaire, validé en clinique, très sélectif et sensible à la présence de p16INK4a : E6H4TM La détection avec l`anticorps E6H4TM est exempte de réactivité croisée avec les trichomonas (des protozoaires infectant le vagin) qui provoquent un fort taux de faux positifs avec les autres anticorps candidats. Associés à l`anticorps optimisé, les composants du kit, fabriqués selon les règles reconnues, assurent des résultats et une qualité reproductibles dans l`étude d`échantillons biologiques très divers.Enfin, les tests de p16INK4a de mtm laboratories étudient la surexpression d`une seule molécule cellulaire, qui est mise en évidence dans les tissus cervico-utérins de toutes les femmes atteintes d`un cancer. C`est donc un test relativement simple. À l`inverse, les tests portant sur l`ADN de l`HPV ou les protéines de la capside du virus nécessitent de nombreuses sondes ou cocktails d`anticorps visant chacun des différents types de HR-HPV, ce qui les rend inévitablement plus complexes et accroît le risque d`erreurs.
Conclusion
Les tests de p16INK4a de mtm laboratories permettent d`aller plus loin que la simple détection de l`HPV, qui peut ou non indiquer un cancer en voie de développement, pour ne mettre en évidence que les cas où le virus est « passé à l`action oncogène ».
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