p16INK4a
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La p16INK4a es el biomarcador que mtm utiliza en sus productos patentados para desarrollar herramientas de diagnóstico sensibles para detectar el cáncer cervical. Este inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina demuestra una marcada sobreexpresión en el tejido cervical precanceroso y canceroso, lo que lo convierte en un candidato ideal como biomarcador de la enfermedad.
El cáncer cervical tiene su origen en infecciones persistentes de diversos tipos del Virus del Papiloma Humano de alto riesgo (VPH-AR). La sobreexpresión de p16INK4a está relacionada con la transformación oncogénica causada por la infección persistente de VPH-AR. Sin embargo, al contrario que la detección de la pura presencia del VPH-AR, la detección de la sobreexpresión de p16INK4a indica una inactivación en el control del ciclo celular mediada por las oncoproteínas del VPH-AR, lo cuál es la principal causa de enfermedad del cáncer cervical.
El cáncer cervical tiene su origen en infecciones persistentes de diversos tipos del Virus del Papiloma Humano de alto riesgo (VPH-AR). La sobreexpresión de p16INK4a está relacionada con la transformación oncogénica causada por la infección persistente de VPH-AR. Sin embargo, al contrario que la detección de la pura presencia del VPH-AR, la detección de la sobreexpresión de p16INK4a indica una inactivación en el control del ciclo celular mediada por las oncoproteínas del VPH-AR, lo cuál es la principal causa de enfermedad del cáncer cervical.
Antecedentes científicos de la proliferación celular
La replicación celular se controla mediante un mecanismo complejo que implica varias rutas de regulación en la célula. Una de estas rutas, la ruta de la proteína retinoblastoma (pRB), controla la progresión del ciclo de la célula, y por lo tanto, la proliferación celular. En condiciones normales, la pRB se une al factor de transcripción E2F. Esto produce el efecto de bloquear la transcripción de los genes que estimulan la progresión del ciclo celular y su proliferación, pero también, la codificación del gen para el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina, p16INK4a. De esta manera, en condiciones normales, la unión del factor de transcripción E2F por el pRB es uno de los mecanismos de control fundamentales para prevenir la replicación y proliferación continuas de las células.Cuando el E2F se separa del pRB, el efecto bloqueante en la transcripción del gen p16INK4a se pierde, lo que provoca la producción de la proteína funcional p16INK4a dentro de la célula. A cambio, ahora la proteína p16INK4a("INK4a", que se origina a partir del "inhibidor de la quinasa 4") inhibe la actividad fosforilante de cdk4/6, complejo de ciclina D. Por lo tanto, cambia el balance del pRB fosforilado (inactivo; incapaz de unirse a E2F) de nuevo a un pRB no fosforilado (funcional; capaz de unirse a E2F). Este complejo control de retroalimentación representa uno de los mecanismos clave sobre cómo las células establecen de manera efectiva el equilibrio correcto entre la progresión/proliferación de la célula y la detención del ciclo celular.
El papel de la p16INK4a en el cáncer cervical
Al cabo de cierto tiempo, la infección crónica con VPH-AR puede dar lugar a un trastorno del complejo proteínico funcional pRB-E2F. Una de las proteínas expresadas por el virus dentro de la célula es la proteína oncogénica E7. La actividad oncogénica principal de E7 es la de inhibir la función del pRB. De esta manera, el pRB no se une al factor de transcripción E2F, lo que produce la transcripción de los genes que promueven la proliferación de la célula. Sólo en las infecciones de VPH en las que han comenzado procesos de transformación oncogénica, los niveles de la proteína E7 se suelen elevar en las células competentes para replicarse. Por esta razón, p16INK4a es un elemento de predicción más preciso para el cáncer cervical que la presencia de VPH-AR.
p16INK4a como un marcador independiente del tipo de VPH-AR y de la edad de la paciente
Al ser la p16INK4auna proteína celular, puede servir como un biomarcador independiente del tipo de VPH-AR, y un indicador del proceso de un cáncer cervical en curso. Existen varios tipos de VPH-AR, pero en todos los casos el efecto de las oncoproteínas E7 es el mismo: bloquear el pRB y provocar una sobreexpresión de p16INK4a. La sobreexpresión de p16INK4a es un marcador directo de la actividad oncogénica en todos los tipos de VPH de alto riesgo.La presencia del VPH no indica con seguridad la aparición de un cáncer cervical en el futuro, ya que la prevalencia en mujeres jóvenes puede ser de hasta un 30%. Por tanto, las pruebas de VPH no sirven de mucho para detectar con exactitud la enfermedad en mujeres jóvenes. En cambio, la p16INK4a sólo se expresa en procesos oncogénicos de cáncer cervical, y no muestra una mayor prevalencia en mujeres jóvenes.Para detectar de una manera selectiva la p16INK4a en el tejido cervical, los kits de diagnóstico de mtm utilizan el anticuerpo clon E6H4TM validado clínicamente y patentado, ya que es altamente selectivo y sensible a la presencia de p16INK4a. La detección con E6H4TM no muestra una reactividad cruzada con el Trichomonas vaginalis (una infección protozoica vaginal) que tiene un alto índice de falsos positivos con otros anticuerpos. Los componentes del kit fabricado de acuerdo con las normas GMP, en combinación con el anticuerpo optimizado, suponen una garantía de calidad y de obtener unos resultados reproducibles a la hora de analizar una gran variedad de muestras biológicas.Finalmente, las pruebas con p16INK4a de mtm evalúan la sobreexpresión una sola molécula celular que se encuentra en el tejido cervical de cualquier mujer con cáncer. Por tanto, la prueba es bastante sencilla. En cambio, las pruebas centradas en el ADN del VPH o en proteínas de cápside de VPH requieren varias sondas o mezclas de anticuerpos frente a los tipos de VPH-AR individuales, lo que hace que la prueba sea más compleja y propensa al error.
Conclusión
Las pruebas de p16INK4a realizadas por mtm permiten ir más allá de la mera detección del virus -que puede ser indicativo del desarrollo de un cáncer, o no- con el objetivo de detectar solamente aquellos casos en los que el virus se encuentra en "acción oncogénica".
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